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缺氧反应途径——向研究人员致敬
The Hypoxia Response Pathways — Hats Off!


M. Celeste Simon ... 其他 • 2016.10.27

缺氧应激通路对人类疾病研究的启示

 

Karel Pacak†,庄正平‡,杨春章‡*

† Section on Medical Neuroendocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health

‡ Neuro-Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health

* 通讯作者

 

2016年9月,本年度阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖(Albert Lasker Basic Medical Research Award)授予了三位科学家Gregg L. Semenza、William G. Kaelin Jr.和Peter J. Ratcliffe,以表彰他们在研究缺氧反应中的巨大贡献1。缺氧应激通路再一次站在了万众瞩目的焦点。

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9月13日公布的2016年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖(Albert Lasker Basic Medical Research Award)表彰了缺氧研究这一大领域内的三位引领者在阐明氧调节基因表达的分子基础方面做出的重要贡献。每位获奖者——格雷格·L·西门扎(Gregg L. Semenza)、小威廉·G·凯林(William G. Kaelin Jr.)和彼得·J·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)——发现了涉及一种称为缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)的异源二聚体的途径。HIF对于真核细胞的氧感知发挥着必需和核心作用。

对于需要将氧供应与呼吸氧气组织的氧需求相匹配的所有多细胞生物而言,氧可用度的变化都代表了一个关键生理刺激。氧除了通过生成线粒体ATP的方式为维持细胞内生物能学做出贡献之外,它还在许多生化途径中作为通用电子受体。因此,不足为奇的是,对缺氧做出的反应几乎立即发生,而且在整个进化过程中高度保守。氧过多也是一种必须防范的情况,因为它可对脂质、蛋白质和其他生物分子造成氧化损伤。急性反应一般涉及离子通道等现有分子的活性变化,而更长期的适应包括整体基因表达程序的剧烈变化。





作者信息

M. Celeste Simon, Ph.D.

 

参考文献

1. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:5510-5514

2. Iliopoulos O, Levy AP, Jiang C, Kaelin WG Jr, Goldberg MA. Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:10595-10599

3. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 1999;399:271-275

4. Ivan M, Kondo K, Yang H, et al. HIF-α targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science 2001;292:464-468

5. Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science 2001;292:468-472

6. Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, et al. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell 2001;107:43-54

7. Chen W, Hill H, Christie A, et al. Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature 2016 September 5 (Epub ahead of print)

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