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起源于独立谱系的双侧神经母细胞瘤
Lineage-Independent Tumors in Bilateral Neuroblastoma


Tim H.H. Coorens ... 肿瘤 • 2020.11.05

摘要


儿童期同时发生于不同解剖部位的肿瘤通常是转移瘤,但也可能是独立的肿瘤。在携带致病性生殖细胞系突变的两名儿童中,我们对肿瘤和血液中的共同体细胞突变进行了基因分型,旨在研究双侧神经母细胞瘤是否是独立的肿瘤。我们的结果提示,在这两名儿童中,肿瘤所起源的谱系在受精卵第一次细胞分裂过程中已经分离,之前并无共同的癌前克隆。在一名患者中,肿瘤有平行进化,包括SMARCA4(目前推测该基因是神经母细胞瘤的易感基因)的明显“二次打击”(second hit)。这些发现显示双侧神经母细胞瘤病例具有由生殖细胞系易感性介导的独立病变(由英国儿童癌症基金会[Children with Cancer UK]和威康基金会[Wellcome]资助)。

发生于多个部位的肿瘤通常是起源于同一原发肿瘤的转移瘤。然而,在某些儿童期癌症中,有人提出,同时发生于不同解剖部位的病变可能是独立的肿瘤。这一现象目前唯一已确定的例子是,RB转录辅阻遏物1编码基因(RB1)发生致病性生殖细胞系突变的儿童,RB1是一种在几种主要癌症中存在功能失调的肿瘤抑制视网膜母细胞瘤蛋白。此类儿童患双侧视网膜母细胞瘤的风险增加,每个肿瘤均携带与对侧肿瘤的RB1突变无关的体细胞RB1突变1,2。可能也属于多灶性肿瘤的其他肿瘤类型包括神经母细胞瘤,特别是婴儿的“4S期”转移性神经母细胞瘤和双侧神经母细胞瘤3。然而,在这些疾病中,独立肿瘤形成的观点并未得到证实。在多部位神经母细胞瘤患儿的临床治疗中,转移性和多灶性神经母细胞瘤的区别可能具有决定性意义。例如,在双侧肿瘤患者中,如果发现肿瘤是独立的低风险的病灶,则可能应该降低治疗强度。相反,如果是转移瘤,大多数治疗方案将规定积极的多模式治疗方法。

我们可以通过比较多个肿瘤的共同体细胞突变来确定它们的系统发育关系。这种分析方法已在人类癌症的进化研究中广泛应用4。我们最近采用该方法重建了儿童期肿瘤的胚胎学特征5。当细胞分裂和发育时,它们会获得代表胚胎谱系的(合子后)体细胞遗传变异,并可在正常组织中测定。这些变异和谱系使生物体成为嵌合体。因此,在原理上,我们有可能通过嵌合变异体确定肿瘤与胚胎谱系之间的联系(图1),这样有可能明确不同肿瘤在发育上是否相关,并揭示肿瘤形成或分离的精确发育阶段。例如,在儿童双侧肾母细胞瘤病例中,我们发现肿瘤起源于共同的胚胎前体,该前体是在血液和肾脏谱系分离后形成5。在本研究中,我们将上述方法应用于两个罕见的儿童双侧神经母细胞瘤病例,从而研究这些病灶是否是独立的癌症。

 

图1. 多部位肿瘤的可能发育起源

在肿瘤和配对正常血液之间,预期的共同突变模式反映了双侧肿瘤的起源。双侧肿瘤可能起源于发育中的一个共同祖细胞,特征是具有血液中不存在的共同突变主干(trunk of mutation)(图A)。如果肿瘤在胚胎发生的早期分离,则一个或两个病变与血液之间将具有共同突变,但彼此之间无共同突变(图B)。系统发育树中的字母指的是合子后的突变,这些突变的变异等位基因频率见热图。





作者信息

Tim H.H. Coorens, M.Phil., Sarah J. Farndon, M.B., B.S., Thomas J. Mitchell, B.M., B.Ch., D.Phil., Neha Jain, M.B., B.S., Sangjin Lee, M.Phil., Michael Hubank, Ph.D., Neil Sebire, M.B., B.S., Ph.D., John Anderson, M.B., B.S., Ph.D., and Sam Behjati, B.M., B.Ch., Ph.D.
From the Wellcome Sanger Institute, Hinxton (T.H.H.C., T.J.M., S.L., S.B.), Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (S.J.F., T.J.M., S.B.) and the Departments of Surgery (T.J.M.) and Paediatrics (S.B.), University of Cambridge, Cambridge, and UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (N.J., N.S., J.A.), Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust (N.J., N.S., J.A.), and the Royal Marsden NHS Foundation Trust (M.H.), London — all in the United Kingdom. Address reprint requests to Dr. Behjati at the Wellcome Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton CB10 1SA, United Kingdom, or at sb31@sanger.ac.uk.

 

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