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修复人类生殖细胞系的有力理由
Compelling Reasons for Repairing Human Germlines


George Church ... 其他 • 2017.11.16
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基因组编辑与临床医疗:机遇、挑战和风险

 

周卓,魏文胜*

北京大学生命科学学院,北京大学动态光学成像中心,北京未来基因诊断高精尖创新中心,北大-清华生命科学联合中心

*通讯作者

 

作为新一代的基因组编辑工具,CRISPR系统自问世以来得到迅速发展和广泛应用,也为严重疾病的治疗带来全新契机。以CRISPR为代表的基因组编辑技术在生物医学领域中的应用涵盖构建疾病动物模型、辅助细胞免疫治疗、遗传矫正、筛选药物靶点以及病原检测等。

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正常情况下,若精子中有一半携带显性疾病等位基因,卵母细胞均不携带疾病基因,则两者组合后产生的人类胚胎中,预计只有50%无上述基因拷贝。近期,研究人员Ma、Mitalipov及同事报道,通过使用生殖细胞系编辑技术规律成簇的间隔短回文重复(clustered interspaced short palindromic repeats,CRISPR)-Cas9,他们能将无疾病基因的胚胎比例提高至72%1。很明显,他们的目标是“精确编辑基因”,而不仅仅是靶向破坏一个基因。人们已经注意到,我们需要更多数据以排除对这一结果的其他解释,如孤雌生殖或影响聚合酶链反应引物的基因缺失2

这一新的工作与先前的胚胎基因编辑工作相比,至少有三方面的变化:使用仅剪切致病基因而避开正常染色体的核酸酶;以蛋白形式而非DNA形式提供该核酸酶(以减少脱靶带来的损害);以及在精子染色体复制前将核酸酶作为单精子卵细胞质内注射的一部分(以减少胚胎内嵌合混合体的可能性)。作者用两个核苷酸改变标记了用于纠正精子突变的合成DNA,但在最终得到的胚胎中,并未发现这种DNA。作者的解释是Cas9剪切的基因组使用母系DNA进行了修复,而非使用合成DNA。即便如此,我们仍希望研究人员能检查胚胎卵裂球的单倍型,以确定母系拷贝确实被复制了,而非只是父系拷贝被丢失了2





作者信息

George Church, Ph.D.
From Harvard Medical School and the Wyss Institute — both in Boston.

 

参考文献

1. Ma H, Marti-Gutierrez N, Park S-W, et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature 2017;548:413-419

2. Egli D, Zuccaro M, Kosicki M, Church G, Bradley A, Jasin M. Inter-homologue repair in fertilized human eggs? BioRxiv, 2017 (https://www.biorxiv.org/content/early/2017/08/28/181255).

3. Yang L, Grishin D, Wang G, et al. Targeted and genome-wide sequencing reveal single nucleotide variations impacting specificity of Cas9 in human stem cells. Nat Commun 2014;5:5507-5507

4. Hermann BP, Sukhwani M, Winkler F, et al. Spermatogonial stem cell transplantation into rhesus testes regenerates spermatogenesis producing functional sperm. Cell Stem Cell 2012;11:715-726

5. Baltimore D, Berg P, Botchan M, et al. Biotechnology: a prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science 2015;348:36-38

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