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感恩mRNA疫苗
In Gratitude for mRNA Vaccines


Lynda M. Stuart ... 呼吸系统疾病 • 2021.10.07
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制造疫苗的工作常被说成吃力不讨好。用世界上最伟大的公共卫生医师之一Bill Foege的话说:“没有人会因为你把他从不知道自己会得的疾病手下救出而感谢你。”但公共卫生医师认为疫苗的投资回报极高,因为疫苗可预防死亡和残疾,尤其是为儿童接种疫苗时。那么,为什么我们没有为更多可通过疫苗预防的疾病制造出疫苗呢?原因是疫苗必须效力高且安全性好,只有这样,用于健康人才是合理的,而这使得疫苗研发过程漫长而艰难。2020年之前,疫苗从最初设想到获得许可的平均时间是10~15年,最短时间是4年(腮腺炎疫苗)。因此,在11个月内研发出COVID-19疫苗是一项非凡壮举,而使其成为可能的是对新疫苗平台(最突出的是mRNA)进行的多年基础研究1,2。其中,2021年拉斯克临床医学研究奖获得者Drew Weissman和Dr. Katalin Karikó博士的贡献尤为重要。

核酸疫苗背后的原理根植于沃森和克里克的中心法则,即DNA转录成mRNA,mRNA再翻译成蛋白质。近30年前,研究表明,将DNA或mRNA引入细胞或任何活体都将表达由核酸序列决定的蛋白质3。此后不久,在外源性DNA表达的蛋白质被证明可诱导保护性免疫应答之后,核酸疫苗的概念得到了验证4。然而,DNA疫苗的真实世界应用受到了限制,最初是因为与DNA整合入人基因组相关的安全问题,后来是因为难以扩大高效递送DNA到细胞核内的规模。相比之下,mRNA虽然易发生水解,但似乎更易操作,因为mRNA在细胞质内发挥功能,因而无须将核酸递送到细胞核内。而Weissman和Karikó数十年的基础研究,包括最初在他们自己实验室的研究和后来授权给两家生物技术公司(Moderna和BioNTech)之后的研究,才让mRNA疫苗成真。二人取得成功的关键是什么?





作者信息

Lynda M. Stuart, M.D., Ph.D.
From the Gates Foundation and the Benaroya Research Institute at Virginia Mason — both in Seattle.

 

参考文献

1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.

2. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med 2021;384:403-416.

3. Wolff JA, Malone RW, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science 1990;247:1465-1468.

4. Ulmer JB, Donnelly JJ, Parker SE, et al. Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein. Science 1993;259:1745-1749.

5. Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 2005;23:165-175.

6. Karikó K, Muramatsu H, Welsh FA, et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 2008;16:1833-1840.

7. Anderson BR, Muramatsu H, Nallagatla SR, et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res 2010;38:5884-5892.

8. Bahl K, Senn JJ, Yuzhakov O, et al. Preclinical and clinical demonstration of immunogenicity by mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses. Mol Ther 2017;25:1316-1327.

9. Pardi N, Hogan MJ, Naradikian MS, et al. Nucleoside-modified mRNA vaccines induce potent T follicular helper and germinal center B cell responses. J Exp Med 2018;215:1571-1588.

10. Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 2014;13:759-780. 

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