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地中海饮食对心血管疾病的一级预防
Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet


Ramón Estruch ... 心脑血管疾病 • 2013.04.04
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• 撤稿和重发:地中海饮食对心血管疾病的一级预防。N Engl J Med 2013;368:1279-90 • 辅以特级初榨橄榄油或坚果的地中海饮食用于心血管疾病的一级预防 • 饮食质量改变与总死亡率和死因别死亡率之间的关系

本文已被撤稿并重发,详细情况请查看相关阅读


摘要


背景

观察性队列研究和二级预防试验均表明坚持地中海饮食习惯和心血管疾病风险呈负相关。我们实施了一项随机试验,探讨地中海饮食方式对心血管事件的一级预防效果。

 

方法

本研究是一项在西班牙进行的多中心试验,我们将具有高度心血管疾病风险、但在纳入时未患有心血管疾病的参与者随机分配到三个饮食组之一,即地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组、地中海饮食辅以混合坚果组、对照饮食组(建议减少膳食脂肪摄入)。参与者接受每季度一次的个人或团体性的教育课程。根据分组情况,分别向参与者提供免费的特级初榨橄榄油、混合坚果或非食品小礼物。主要终点为严重心血管事件(包括心肌梗死、卒中或心血管原因所致死亡)的发生率。基于中期分析结果,经过平均4.8年的随访,试验终止。

 

结果

本研究共纳入7,447例参与者(年龄55~80岁),其中57%为女性。根据自报饮食摄入和生物标志物分析,两个地中海饮食组对饮食干预的依从性很好。共有288例参与者发生主要终点事件,与对照组(共发生109例终点事件)相比,地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组(96事件)参与者的多因素调整的风险比为0.70(95% CI,0.54~0.92),地中海饮食辅以混合坚果组(共发生83例终点事件)的多因素调整的风险比为0.72(95% CI,0.54~0.96)。三组均未报告饮食相关的不良反应。

 

结论

对于心血管疾病高危人群,一种地中海饮食辅以特级初榨橄榄油或坚果降低了严重心血管疾病的发病率(本研究由西班牙政府de Salud Carlos Ⅲ研究所等资助,在Controlled-Trials.com注册号为ISRCTN35739639)。

传统地中海饮食的特点是多食用橄榄油、水果、坚果、蔬菜和谷物,适量摄入鱼类和家禽;少量摄入乳制品、红肉、加工过的肉食和甜食,与餐食一起适度饮用葡萄酒1。观察性队列研究2,3和一项二级预防试验(里昂心脏膳食研究[Lyon Diet Heart Study])4均发现,提高地中海饮食的依从性在心血管疾病风险方面持续获益2-4。一项系统综述将地中海饮食列为最有可能针对冠状动脉心脏疾病提供保护的饮食模式5。小型临床试验已揭示这种饮食结构能够带来获益的具有合理可能性的生物学机制6-9。我们设计了一项随机临床试验,与对照饮食组(建议低脂饮食)相比,检验两种地中海饮食(一种辅以特级初榨橄榄油,另一种辅以坚果)在心血管疾病一级预防方面的效果。

 

方法


研究设计

PREDIMED临床试验(Prevención con Dieta Mediterránea)是一个平行组、多中心的随机试验。试验设计的详细内容见其他文献10-12。本试验由本文作者设计并实施,所有研究中心的机构审查委员会均批准了本试验方案。作者保证数据和所有分析的准确性和完整性,并保证本报告对方案的忠实性。研究方案可在NEJM.org上刊登的本文全文中获取。

所有辅助食物均为捐赠所得,包括特级初榨橄榄油(来自Hojiblanca 和 Patrimonio Comunal Olivarero,西班牙)、核桃(来自美国加州核桃委员会[California Walnut Commission])、杏仁(来自Borges,西班牙)、榛子(来自La Morella Nuts,西班牙)。所有资助机构均未在试验的设计、数据分析或结果报告中起任何作用。

 

参与者选择和随机化

入选的参与者包括:在纳入时无心血管病,男性年龄为55~80岁,女性年龄为60~80岁,患有2型糖尿病或具有至少3种下述主要危险因素——吸烟、高血压、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、超重或肥胖或早发冠心病家族史。详细的入组标准见NEJM.org网站上的补充附录。所有参与者都提供了书面知情同意书。

从2003年10月1日开始,参与者以1:1:1的比例被随机分配到以下三种饮食干预组之一:地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组、地中海饮食辅以坚果组及对照饮食组。本研究通过计算机生成的随机数字序列法集中进行随机化分组。

 

干预和检测

饮食干预8,10-13的详细内容见补充附录。具体推荐的饮食在表1中总结。两个地中海饮食组中的参与者分别免费食用特级初榨橄榄油(大约每周1 L)或每天食用30 g混合坚果(包括15 g核桃、7.5 g榛子和7.5 g杏仁),对照组成员则接受非食物的小礼品。本项目既不限制参与者总热量摄入,也没有促进体力活动的相关建议。

基线访问及其后的每个季度,营养师在两个地中海饮食组的参与者中开展以个人或组为单位的饮食培训课程。每次课程中,采用14项饮食筛选表评估参与者对地中海饮食的依从性8,14(见补充附录表S1),以便给参与者提供个性化建议。

在基线访问时,对照组参与者同样接受饮食培训,并完成14项饮食筛选表,以评估他们对地中海饮食的依从性。此后,在该试验的前3年里,对照组参与者每年都会收到介绍低脂饮食的小册子(补充附录表S2)。但是,当意识到对照组的访问次数较少、支持强度较低会成为本试验的局限性时,我们在2006年10月修正了试验方案。2006年10月之后,对照组参与者同样会收到个性化建议并被邀请参加小组课程,且频率和强度与地中海饮食组相同,并且采用另外的9项饮食筛选表进行评价(补充附录表S3)。

试验中,每年都会采用基本医学问卷,即经过验证的137项食物频率问卷15和明尼苏达闲暇时间体力活动问卷(Minnesota Leisure-Time Physical Activity Questionnaire)进行调查。采用食物频率问卷中的信息计算热量和营养的摄入量,直接测量体重、身高和腰围16。在第1、3和5年时,随机选取部分参与者测定生物标志物,从而判断参与者的依从性,这些生物标志物包括尿羟基酪醇水平(用来确定食用特级初榨橄榄油的依从性)和血浆α亚麻酸的含量(用来确定食用混合坚果组的依从性)(见补充附录)。

 

1. 地中海饮食组和对照组参与者饮食推荐概述

* 橄榄油摄入包括烹饪、沙拉和在外就餐食用油。在地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组,目标为每天食用不少于50 g(大约4汤匙)富含多酚的橄榄油,而不是多酚低的普通精制品种。

† 建议分配到地中海饮食辅以坚果组的参与者,每日食用一份坚果(共30 g,包括15 g核桃、7.5 g杏仁和7.5 g榛子)。

‡ Sofrito是一种由西红柿和洋葱制成的调料,通常含有大蒜和芳草香料,用橄榄油慢炖而成。

§ 出售的烘烤食品、甜点和点心(非家里自制),包括蛋糕、饼干、松饼和蛋奶冻。

¶ 建议参与者在制作前去掉鸡肉、鸭肉、猪肉、羊肉或小牛肉的可见脂肪(或皮),同时在食用汤羹、肉汤和煮熟的肉类菜肴时去掉可见脂肪。

 

终点

主要终点是包括心肌梗死、卒中和心血管原因死亡的复合终点。次要终点是卒中、心肌梗死、心血管原因死亡和任何原因死亡。我们通过4种信息来源辨别终点:与参与者反复联系、与家庭医生联系、年度病历回顾和查询全国死亡索引(National Death Index)。所有与终点相关的病历资料都经过终点裁定委员会核查,该委员会成员不知晓入组分配情况。分析只包括经过委员会确认的且发生在2003年10月1日到2010年12月1日之间的终点。裁定主要和次要终点事件的标准的细节详见补充附录。

 

统计学分析

我们最初估计,如果在4年随访期间发现相比于对照组,每个地中海饮食组的相对风险下降20%,且要求统计功效达到80%,假定对照组事件发生率为12%,则需要9,000名参与者10,17。2008年4月,根据数据安全监督委员会的建议,考虑到终点事件发生率低于预期,我们基于如下假设重新计算表明需要7,400人:假定进行6年随访,对照组和干预组的事件发生率分别为8.8%和6.6%。不同假设下的功效曲线见补充附录图S1。

在中位随访时间达到2年之后,每年均进行中期分析。采用O’Brien-Fleming中止边界法,每个年度中期分析停止试验时的P值分别为:5×10-6、0.001、0.009和0.02(获益),9×10-5、0.005、0.02和0.05(不良事件)18。地中海饮食获益和主要终点事件的停止边界在第四次中期评估时交叉;2011年7月22日,数据安全监督委员会根据截至到2010年12月1日的终点事件,建议停止试验。

所有主要分析均采用意向治疗分析,由两位独立的分析人员完成。使用Cox模型对时间-事件数据进行分析,采用两个哑变量(一个为地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组,另一个为地中海饮食辅以坚果组),从而得到相比于对照组的两个风险比。考虑到组间基线危险因素可能存在微小差别,Cox回归模型校正了性别、年龄和其他基线危险因素。我们使用了随时间变化的协变量,检验了风险的比例性。所有分析都按照中心分层。根据预设方案,按照性别、年龄、体质指数(BMI)、心血管危险因素状况,以及基线时地中海饮食依从性进行亚组分析。敏感性分析在以下假设情景下进行,包括对缺失数据和失访参与者进行数据填补(见补充附录)。

 

结果


研究参与者的基线特征

从2003年10月到2009年6月,共对8,713名候选者进行入选筛查,最终7,447名被随机分入三个研究组之一(补充附录图S2)。不同研究组的基线特征见表2。三组参与者的基线药物治疗方案类似,且随访期间保持一致(补充附录表S4)。

对参与者进行随访的中位时间为4.8年(四分位数间距为2.8~5.8年)。在初次评估后,209名参与者(2.8%)选择不参加随后的访视,因此他们的随访通过查阅病历进行。截至2010年12月,共523名参与者(7.0%)失访时间在2年或2年以上。对照组的退出率(11.3%)高于地中海饮食组(4.9%)(补充附录图S2)。与继续参与试验的参与者相比,退出的参与者年龄更小(比继续参与试验的参与者低1.4岁)、体质指数(以体重的千克数除以身高米数的平方;为0.4)较高、腰围身高比更高(高0.01)、地中海饮食依从性较低(14项饮食筛选表评分低1.0)(P值均<0.05)。

 

2. 各研究组参与者的基线特征*

* 加减值为均值±标准差。ACE,血管紧张素转化酶;EVOO,特级初榨橄榄油。

† 组间比较的P<0.05。

‡ 体质指数是以体重的千克数除以身高米数的平方。

§ 腰围身高比(向心性肥胖的指标)是腰围除以身高。

¶ 高血压定义为收缩压≥140 mmHg,或舒张压≥90 mmHg,或服用降压药。

‖ 糖尿病定义为两次测量空腹血糖水平≥126 mg/dL(7.0 mmol/L),或75 g口服葡萄糖耐受试验中2小时血浆葡萄糖水平≥200 mg/dL(11 mmol/L),或使用降糖药物。

** 血脂异常定义为低密度脂蛋白胆固醇水平>160 mg/dL(4.1 mmol/L),男性高密度脂蛋白胆固醇≤40 mg/dL(1.0 mmol/L)、女性≤50 mg/dL(1.3 mmol/L),或者接受降脂治疗。

†† 早发冠心病家族史定义为男性直系亲属在55岁以下或女性直系亲属在65岁以下发生冠心病。

‡‡ 激素替代疗法相关数值仅限于女性。

§§ 根据补充附录表S1所示的14项饮食筛选表评价地中海饮食的依从性(0分表示依从性最差, 14分表示依从性最好)。

 

饮食干预依从性

三组参与者报告基线阶段对地中海饮食的依从性(表2和补充附录图S3)、食物和营养摄入情况相似。随访期间,两个地中海饮食组参与者14项地中海饮食筛选评分增高(补充附录图S3)。3年时,两个地中海饮食组14项饮食筛选表的12项与对照组相比具有显著差别(补充附录表S5)。客观生物标志物的变化也表明参与者对饮食干预具有很好的依从性(补充附录图S4和S5)。

与对照组相比,两个地中海饮食组的参与者明显增加了每周鱼类(0.3份)和豆类(0.4份)的食用量(补充附录表S6)。另外,地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组和辅以坚果组的参与者特级初榨橄榄油(每天分别增加50 g和32 g)和坚果(每周分别增加0.9份和6份)的食用量均显著增加。地中海饮食组的主要营养变化反映了辅助性食物的脂肪含量和组成的变化(补充附录表S7和S8)。试验过程中没有发生饮食相关的不良反应(见补充附录)。另外,我们没有发现三组间体力活动的变化有显著性差异。

 

终点

本研究的中位随访期为4.8年,共发生288例主要结局事件:地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组有96例(3.8%),地中海饮食辅以坚果组有83例(3.4%),对照组中有109例(4.4%)。考虑到三组间人年数增长的微小区别,各组主要终点事件的发生率分别为8.1/1,000人年、8.0/1,000人年和11.2/1,000人年(表3)。与对照组相比,地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组和地中海饮食辅以坚果组中未校正的风险比分别为0.70(95% CI,0.53~0.91)和0.70(95% CI,0.53~0.94)(图1)(干预的总体效应P=0.015,似然比检验)。

多变量分析的结果显示,与对照组相比,两种地中海饮食对主要终点事件具有相似的保护效应(表3)。主要终点事件的各组成部分中,只有卒中风险的比较具有统计学显著性差异(表3和补充附录图S6)。主要终点的Kaplan-Meier曲线显示,在试验开始后不久各组曲线即分离,但对全因死亡率没有明显影响(图1)。数项敏感性分析的结果与主要分析的发现一致(补充附录表S9)。

 

3. 各研究组的结局

* CI,可信区间;ref,参照组。

† 所有的P值均使用Cox比例风险模型计算,该模型采用稳健方差估计并按照研究中心分层。

‡ 主要终点事件是由心肌梗死、卒中和心血管死亡组成的复合终点。

§ 主要终点分析按照研究中心分层,并根据性别、年龄(连续变量)、早发冠状动脉心脏病家族史(是或否)和吸烟状况(从未吸烟,曾经吸烟或当前吸烟)进行校正。

¶ 主要终点分析进一步根据体重参数(连续变量)、腰围身高比(连续变量)、高血压(是或否)、血脂异常(是或否)、糖尿病(是或否)进行校正。

‖ 次要终点按照招募中心分层,并根据性别、年龄(连续变量)、早期冠状动脉心脏病家族史(是或否)、吸烟状况(从未吸烟、以前吸过或正在吸)、体质指数(连续变量)、腰围身高比(连续变量)、基线高血压(是或否)、基线血脂异常(是或否)、基线糖尿病(是或否)进行校正。

 

1. 总研究人群中结局事件发生率的Kaplan-Meier估计

图A显示主要终点事件(心肌梗死、卒中和心血管死亡的复合终点)的发生率,图B为总死亡率。风险比按照研究中心分层(Cox模型,采用稳健方差估计)。CI,可信区间;EVOO,特级初榨橄榄油;Med,地中海。

 

亚组分析                        

两种地中海饮食组和对照组相比,各预设亚组间疾病风险的下降相似(图2和补充附录表S10)。另外,由于2006年10月本试验修订了对照组饮食干预方案,增加了对照组的饮食干预强度,我们比较了此日期前后,地中海饮食组相对于对照组的风险比(将两组合并为一组与对照组相比)。2006年10月之前入组的参与者,校正后的风险比为0.77(95% CI,0.59~1.00),2006年10月之后入组的参与者,校正后的风险比为0.49(95% CI,0.26~0.92)(交互作用的P值为0.21)。

 

2. 亚组分析结果

特定亚组中主要终点调整后的风险比。方形表示风险比,水平线代表95%可信区间。风险比表示每层内两个干预组合并后(相对于对照组)的相对风险。风险比按照研究中心分层,并根据性别、年龄(连续变量)、早发冠状动脉心脏病家族史(是或否)、吸烟状况(从未吸烟、曾经吸过或当前吸烟)、体质指数(BMI,连续变量)、腰围身高比(连续变量),基线高血压(是或否)、基线血脂异常(是或否)、基线糖尿病(是或否)进行调整。地中海饮食依从性的评分范围为0分到14分,分数越高,依从性越高。

 

讨论


本试验发现,在起初未患心血管疾病的高危人群中,不限制能量的地中海饮食辅以特级初榨橄榄油或者坚果能够降低心血管疾病的绝对风险和相对风险,即每1,000人年的严重心血管事件减少3例,相对风险降低约30%。这些结果支持地中海饮食对降低心血管疾病风险的获益。考虑到减肥和保持减肥效果的困难,这些结果显得尤其有意义。二级预防试验里昂心脏膳食研究也显示,食用调整的富含α亚麻酸(核桃的重要组成成分)的地中海饮食,也可大大降低冠状动脉心脏病的发生率,但该结果是仅仅基于少量的严重事件取得的4,19,20

在我们的试验中,一些基线特征有小的组间差异,虽然这些差异不具有临床意义,但具有统计学显著性,因此我们针对这些变量进行了校正。在完全校正的分析中,我们发现复合心血管终点和卒中终点取得了显著性的结果,但是对单纯心肌梗死并未发现有统计学意义的结果。这可能是因为地中海饮食对卒中特异的危险因素的效应更强,而且确定地中海饮食对心肌梗死效应的统计功效较低。我们的发现与以往的观察性研究结果一致,这些研究包括探讨地中海饮食2,5、橄榄油21-23和坚果24,25对心血管的保护效应;评价地中海饮食对传统的6-9和新发现的心血管危险因素,如氧化标志物、炎症和血管内皮功能障碍6,8,26-28影响的小型临床试验;以及探讨地中海饮食对其他心血管疾病高风险状况(如代谢综合征6,16,29和糖尿病30-32)影响的研究。因此,地中海饮食在心血管预防中的因果关系具有很好的生物学合理性。本试验结果在一定程度上解释了地中海国家心血管疾病死亡率低于北欧国家或美国的原因33

在两个地中海饮食组中,卒中的发生风险均显著降低。这与之前的流行病学研究中发现的地中海饮食2,34或食用橄榄油22与新发卒中呈负相关的结果是一致的。

本研究比女性健康行动饮食改善试验(Women’s Health Initiative Dietary Modification Trial)结果要好;前述试验表明低脂饮食未能引起心血管获益35。据报告地中海饮食中的突出的组成部分与生存改善有关,这些组成部分包括适量饮酒(多为葡萄酒)、少食肉和肉类产品以及增加蔬菜、水果、坚果、豆类、鱼类和橄榄油的摄入36,37。地中海饮食中富含营养的食物间可能存在协同效应,改善心脏代谢风险中间通路的相关因素,如血脂、胰岛素敏感性、抗氧化能力、炎症以及血管反应性等38

我们的研究存在一些局限性。首先,试验中途改变了对照组方案。由于试验最初几年对照组中饮食干预力度较低,而两个地中海饮食组接受了强度更大的干预,这可能对结果造成偏倚,容易观察到两个地中海饮食组的获益。但是,我们并没有发现试验纳入期(改变方案前对改变方案后)和地中海饮食组获益之间存在显著的交互作用。其次,本试验存在一些参与者失访,且主要失访是在对照组。但是,失访的参与者基线心血管风险状况比随访者更差,显示出朝向对照组获益的偏差。第三,本试验所有参与者均居住在地中海国家并均为心血管疾病高危人群,这导致本研究结果的推广受限。因此,还需要进一步的研究来证明这些结果是否能够用于低危人群或其他地区。

与其他很多临床试验一样,本试验观察到的心血管事件的发生率低于预期,这导致对主要终点事件的组分分别进行分析时的统计功效降低。但是,卒中和心肌梗死分析中还是发现了地中海饮食更有益的趋势。我们承认,即使对照组参与者接受了降低脂肪摄入量的建议,试验结束时仍发现总脂肪的变化不大,其中最大的区别来自于脂肪亚型的分布。干预目的是改善整体膳食结构,但是主要组间差异涉及到辅助食品。因此,特级初榨橄榄油和坚果可能是观察到的地中海饮食大多数获益的原因。同时观察到差异存在于鱼类和豆类摄入,而不存在于其他食物摄入。试验过程中,不同组间饮食差异小的原因可能是大多数参与者的基线饮食都与试验组地中海饮食类似,同时建议对照组采用健康饮食,这表明与西方饮食方式相比,地中海饮食的潜在优点较多。

总之,在这项一级预防试验中我们观察到不限制热量摄入的地中海饮食辅以特级初榨橄榄油或坚果,可以显著降低高危人群主要心血管事件发生风险。这些结果支持地中海饮食有益于心血管疾病的一级预防。

    Supported by the official funding agency for biomedical research of the Spanish government, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), through grants provided to research networks specifically developed for the trial (RTIC G03/140, to Dr. Estruch; RTIC RD 06/0045, to Dr. Martínez-González and through Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición [CIBERobn]), and by grants from Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC 06/2007), Fondo de Investigación Sanitaria–Fondo Europeo de Desarrollo Regional (PI04-2239, PI 05/2584, CP06/00100, PI07/0240, PI07/1138, PI07/0954, PI 07/0473, PI10/01407, PI10/02658, PI11/01647, and P11/02505), Ministerio de Ciencia e Innovación (AGL-2009-13906-C02 and AGL2010-22319-C03), Fundación Mapfre 2010, Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (PI0105/2007), Public Health Division of the Department of Health of the Autonomous Government of Catalonia, Generalitat Valenciana (ACOMP06109, GVACOMP2010-181, GVACOMP2011-151, CS2010-AP-111, and CS2011-AP-042), and Regional Government of Navarra (P27/2011).

    Dr. Estruch reports serving on the board of and receiving lecture fees from the Research Foundation on Wine and Nutrition (FIVIN); serving on the boards of the Beer and Health Foundation and the European Foundation for Alcohol Research (ERAB); receiving lecture fees from Cerveceros de España and Sanofi-Aventis; and receiving grant support through his institution from Novartis. Dr. Ros reports serving on the board of and receiving travel support, as well as grant support through his institution, from the California Walnut Commission; serving on the board of the Flora Foundation (Unilever); serving on the board of and receiving lecture fees from Roche; serving on the board of and receiving grant support through his institution from Amgen; receiving consulting fees from Damm and Abbott Laboratories; receiving consulting fees and lecture fees, as well as grant support through his institution, from Merck; receiving lecture fees from Danone, Pace, AstraZeneca, and Rottapharm; receiving lecture fees and payment for the development of educational presentations, as well as grant support through his institution, from Ferrer; receiving payment for the development of educational presentations from Recordati; and receiving grant support through his institution from Sanofi-Aventis, Takeda, Daiichi Sankyo, Nutrexpa, Feiraco, Unilever, and Karo Bio. Dr. Salas-Salvadó reports serving on the board of and receiving grant support through his institution from the International Nut and Dried Fruit Council; receiving consulting fees from Danone; and receiving grant support through his institution from Eroski and Nestlé. Dr. Arós reports receiving payment for the development of educational presentations from Menarini and AstraZeneca. Dr. Lamuela-Raventos reports serving on the board of and receiving lecture fees from FIVIN; receiving lecture fees from Cerveceros de España; and receiving lecture fees and travel support from PepsiCo. Dr. Serra-Majem reports serving on the boards of the Mediterranean Diet Foundation and the Beer and Health Foundation. Dr. Pintó reports serving on the board of and receiving grant support through his institution from the Residual Risk Reduction Initiative (R3i) Foundation; serving on the board of Omegafort; serving on the board of and receiving payment for the development of educational presentations, as well as grant support through his institution, from Ferrer; receiving consulting fees from Abbott Laboratories; receiving lecture fees, as well as grant support through his institution, from Merck and Roche; receiving lecture fees from Danone and Esteve; receiving payment for the development of educational presentations from Menarini; and receiving grant support through his institution from Sanofi-Aventis, Kowa, Unilever, Boehringer Ingelheim, and Karo Bio. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

    Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

    We thank the participants in the trial for their enthusiastic and sustained collaboration and Joan Vila from Institut Municipal d'Investigació Mèdica, Barcelona, for expert assessment in the statistical analyses.

附录

    The author's affiliations are as follows: Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (R.E., E.R., J.S.-S., M.-I.C., D.C., M.F., J.L., R.M.L.-R., J.B., J.V.S., J.A.M.) and the PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) Network (RD 06/0045) (R.E., J.S.-S., F.A., E.G.-G., V.R.-G., R.M.L.-R., L.S.-M., X.P., J.B., J.V.S., J.A.M., M.A.M.-G.), Instituto de Salud Carlos III, Madrid; the Department of Internal Medicine (R.E.) and Lipid Clinic, Department of Endocrinology and Nutrition (E.R.), Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona; Human Nutrition Department, Hospital Universitari Sant Joan, Institut d'Investigació Sanitaria Pere Virgili, Universitat Rovira i Virgili, Reus (J.S.-S.); Cardiovascular and Nutrition Research Group, Institut de Recerca Hospital del Mar, Barcelona (M.-I.C.); the Department of Preventive Medicine, University of Valencia, Valencia (D.C.); the Department of Cardiology, University Hospital of Alava, Vitoria (F.A.); the Department of Preventive Medicine, University of Malaga, Malaga (E.G.-G.); Instituto de la Grasa, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, Seville (V.R.-G.); Institute of Health Sciences (IUNICS), University of Balearic Islands, and Hospital Son Espases, Palma de Mallorca (M.F.); the Department of Family Medicine, Primary Care Division of Seville, San Pablo Health Center, Seville (J.L.); the Department of Nutrition and Food Science, School of Pharmacy, Xarxa de Referència en Tecnologia dels Aliments, Instituto de Investigación en Nutrición y Seguridad Alimentaria, University of Barcelona, Barcelona (R.M.L.-R.); the Department of Clinical Sciences, University of Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas (L.S.-M.); Lipids and Vascular Risk Unit, Internal Medicine, Hospital Universitario de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona (X.P.); Primary Care Division, Catalan Institute of Health, Institut d'Investigació en Atenció Primària Jordi Gol, Tarragona-Reus (J.B.) and Barcelona (M.A.M.); Primary Care Division, Valencia Institute of Health, Valencia (J.V.S.); and the Departments of Nutrition and Food Sciences, Physiology and Toxicology (J.A.M.) and Preventive Medicine and Public Health (M.A.M.-G.), University of Navarra, Pamplona — all in Spain.


作者信息

Ramón Estruch, M.D., Ph.D., Emilio Ros, M.D., Ph.D., Jordi Salas-Salvadó, M.D., Ph.D., Maria-Isabel Covas, D.Pharm., Ph.D., Dolores Corella, D.Pharm., Ph.D., Fernando Arós, M.D., Ph.D., Enrique Gómez-Gracia, M.D., Ph.D., Valentina Ruiz-Gutiérrez, Ph.D., Miquel Fiol, M.D., Ph.D., José Lapetra, M.D., Ph.D., Rosa Maria Lamuela-Raventos, D.Pharm., Ph.D., Lluís Serra-Majem, M.D., Ph.D., Xavier Pintó, M.D., Ph.D., Josep Basora, M.D., Ph.D., Miguel Angel Muñoz, M.D., Ph.D., José V. Sorlí, M.D., Ph.D., José Alfredo Martínez, D.Pharm, M.D., Ph.D., and Miguel Angel Martínez-González, M.D., Ph.D., for the PREDIMED Study Investigators*
The authors' affiliations are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Estruch at the Department of Internal Medicine, Hospital Clinic, Villarroel 170, 08036 Barcelona, Spain, or at restruch@clinic.ub.es, or to Dr. Martínez-González at the Department of Preventive Medicine and Public Health, Facultad de Medicina–Clínica Universidad de Navarra, Irunlarrea 1, 31008 Pamplona, Spain, or at mamartinez@unav.es. *The PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) study investigators are listed in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.

 

参考文献

1. Willett WC, Sacks F, Trichopoulou A, et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am J Clin Nutr 1995;61:Suppl:1402S-1406S

2. Sofi F, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2010;92:1189-1196

3. Serra-Majem L, Roman B, Estruch R. Scientific evidence of interventions using the Mediterranean diet: a systematic review. Nutr Rev 2006;64:S27-S47

4. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99:779-785

5. Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 2009;169:659-669

6. Esposito K, Marfella R, Ciotola M, et al. Effect of a Mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004;292:1440-1446

7. Vincent-Baudry S, Defoort C, Gerber M, et al. The Medi-RIVAGE study: reduction of cardiovascular disease risk factors after a 3-mo intervention with a Mediterranean-type diet or a low-fat diet. Am J Clin Nutr 2005;82:964-971

8. Estruch R, Martinez-Gonzalez MA, Corella D, et al. Effects of a Mediterranean-style diet on cardiovascular risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;145:1-11

9. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, et al. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med 2008;359:229-241[Erratum, N Engl J Med 2009;361:2681.]

10. Martinez-Gonzalez MA, Corella D, Salas-Salvado J, et al. Cohort profile: design and methods of the PREDIMED study. Int J Epidemiol 2012;41:377-385

11. The PREDIMED Study (http://www.predimed.org).

12. The PREDIMED network (http://www.predimed.es).

13. Zazpe I, Sanchez-Tainta A, Estruch R, et al. A large randomized individual and group intervention conducted by registered dieticians increased the adherence to Mediterranean-type diets: the PREDIMED study. J Am Diet Assoc 2008;108:1134-1144

14. Schroder H, Fito M, Estruch R, et al. A short screener is valid for assessing Mediterranean diet adherence among older Spanish men and women. J Nutr 2011;141:1140-1145

15. Fernandez-Ballart JD, Pinol JL, Zazpe I, et al. Relative validity of a semi-quantitative food-frequency questionnaire in an elderly Mediterranean population of Spain. Br J Nutr 2010;103:1808-1816

16. Salas-Salvado J, Fernandez-Ballart J, Ros E, et al. Effect of a Mediterranean diet supplemented with nuts on metabolic syndrome status: one-year results of the PREDIMED randomized trial. Arch Intern Med 2008;168:2449-2458

17. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998-3007

18. O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979;35:549-556

19. Kris-Etherton P, Eckel RH, Howard BV, St Jeor S, Bazzarre TL. Lyon Diet Heart Study: benefits of a Mediterranean-style, National Cholesterol Education Program/American Heart Association step I dietary pattern on cardiovascular disease. Circulation 2001;103:1823-1825

20. de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994;343:1454-1459[Erratum, Lancet 1995;345:738.]

21. Bendinelli B, Masala G, Saieva C, et al. Fruit, vegetables, and olive oil and risk of coronary heart disease in Italian women: the EPICOR Study. Am J Clin Nutr 2011;93:275-283

22. Samieri C, Feart C, Proust-Lima C, et al. Olive oil consumption, plasma oleic acid, and stroke incidence: the Three-City Study. Neurology 2011;77:418-425

23. Buckland G, Travier N, Barricarte A, et al. Olive oil intake and CHD in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Spanish cohort. Br J Nutr 2012;108:2075-2082

24. Kris-Etherton PM, Hu FB, Ros E, Sabate J. The role of tree nuts and peanuts in the prevention of coronary heart disease: multiple potential mechanisms. J Nutr 2008;138:1746S-1751S

25. Ros E, Tapsell LC, Sabate J. Nuts and berries for heart health. Curr Atheroscler Rep 2010;12:397-406

26. Fito M, Guxens M, Corella D, et al. Effect of a traditional Mediterranean diet on lipoprotein oxidation: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2007;167:1195-1203

27. Mena MP, Sacanella E, Vazquez-Agell M, et al. Inhibition of circulating immune cell activation: a molecular antiinflammatory effect of the Mediterranean diet. Am J Clin Nutr 2009;89:248-256

28. Fuentes F, Lopez-Miranda J, Sanchez E, et al. Mediterranean and low-fat diets improve endothelial function in hypercholesterolemic men. Ann Intern Med 2001;134:1115-1119

29. Kastorini CM, Milionis HJ, Esposito K, Giugliano D, Goudevenos JA, Panagiotakos DB. The effect of Mediterranean diet on metabolic syndrome and its components: a meta-analysis of 50 studies and 534,906 individuals. J Am Coll Cardiol 2011;57:1299-1313

30. Esposito K, Maiorino MI, Ceriello A, Giugliano D. Prevention and control of type 2 diabetes by Mediterranean diet: a systematic review. Diabetes Res Clin Pract 2010;89:97-102

31. Salas-Salvado J, Bullo M, Babio N, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with the Mediterranean diet: results of the PREDIMED-Reus nutrition intervention randomized trial. Diabetes Care 2011;34:14-19

32. Martinez-Gonzalez MA, de la Fuente-Arrillaga C, Nunez-Cordoba JM, et al. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing diabetes: prospective cohort study. BMJ 2008;336:1348-1351

33. Muller-Nordhorn J, Binting S, Roll S, Willich SN. An update on regional variation in cardiovascular mortality within Europe. Eur Heart J 2008;29:1316-1326

34. Kastorini CM, Milionis HJ, Ioannidi A, et al. Adherence to the Mediterranean diet in relation to acute coronary syndrome or stroke nonfatal events: a comparative analysis of a case/case-control study. Am Heart J 2011;162:717-724

35. Howard BV, Van Horn L, Hsia J, et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006;295:655-666

36. Trichopoulou A, Bamia C, Trichopoulos D. Anatomy of health effects of Mediterranean diet: Greek EPIC prospective cohort study. BMJ 2009;338:b2337-b2337

37. Buckland G, Mayen AL, Agudo A, et al. Olive oil intake and mortality within the Spanish population (EPIC-Spain). Am J Clin Nutr 2012;96:142-149

38. Jacobs DR Jr, Gross MD, Tapsell LC. Food synergy: an operational concept for understanding nutrition. Am J Clin Nutr 2009;89:1543S-1548S

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