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tisagenlecleucel治疗成人复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma


Stephen J. Schuster ... 肿瘤 • 2019.01.03
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CAR T治疗淋巴瘤:单点制备,全球运送,疗效有保障

 

杨建民

海军军医大学附属长海医院血液内科

 

近年来,随着靶向CD19的CAR T细胞在难治/复发B细胞淋巴瘤的挽救性治疗中取得神奇疗效,并在全球多个研究中心的临床试验中得以证实,一个急需回答的问题就是:是否可以像其他生物药物一样,建立单一的CAR T细胞制备中心,利用冷链向全球递送细胞?运输过程又会对CAR T细胞的临床疗效与毒副作用产生何种影响?

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摘要


背景

经一线和二线治疗表现为难治性或干细胞移植后复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者提示预后不良。嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法tisagenlecleucel靶向并清除表达CD19的B细胞,tisagenlecleucel在一项单中心、2a期研究中显示出对B细胞淋巴瘤的疗效。

 

方法

我们在不适合接受自体造血干细胞移植或移植后疾病进展的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者中,应用统一制备的tisagenlecleucel,开展了一项国际性、2期关键研究。主要终点为由一个独立审核委员会判定的最佳总缓解率(即完全或部分缓解的患者百分比)。

 

结果

总共93例患者接受了tisagenlecleucel输注,并被纳入疗效评价。从输注至数据截止的中位时间为14个月(范围,0.1~26个月)。最佳总缓解率为52%(95% 置信区间[CI],41%~62%);40%的患者完全缓解,12%部分缓解。各预后亚组的缓解率一致。在初次缓解后12个月时,无复发生存率估计为65%(在完全缓解的患者中为79%)。最常见的特别关注的3级或4级不良事件包括细胞因子释放综合征(22%)、神经系统事件(12%)、持续超过28天的血细胞减少(32%)、感染(20%)和中性粒细胞减少性发热(14%)。输注后30日内,3例患者死于疾病进展。无任何归因于由tisagenlecleucel、细胞因子释放综合征或脑水肿引起的死亡事件。在CD19或免疫检查点相关蛋白表达方面,在各缓解组之间未见差异。

 

结论

在CAR T细胞疗法治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者的这项国际性研究中,使用tisagenlecleucel达到了较高的持久缓解率(由诺华资助;JULIET在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02445248)。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤1。虽然大多数患者对包含利妥昔单抗的一线免疫化疗应答良好,但仍有10%~15%在治疗开始后3个月内出现原发性疾病难治,另有20%~35%出现复发2

40%~60%的复发性或难治性DLBCL患者对二线化疗有应答;其中50%在下一步接受自体造血干细胞移植,而这些患者中30%~40%在移植后3年仍未见疾病进展3-8。无法在下一步接受大剂量化疗和造血干细胞移植作为二线治疗的患者预后不良,中位总生存期为4.4个月,1年和2年总生存率分别为23%和16% 8。对于自体移植后复发的一小部分经过仔细筛选的化疗敏感患者,如果患者对化疗有应答并且有供者,则可能进行异基因造血干细胞移植;然而,此治疗的相关并发症风险较高,治疗1年时与疾病复发无关的相关死亡率为23% 9-13

最近一项回顾性研究分析了在自体移植后12个月内出现原发性难治性DLBCL或DLBCL复发的636例患者的结局5。采用下一线治疗的缓解率为26%,完全缓解率为7%;中位总生存期为6.2个月。这些不良预后强烈表明,复发性或难治性DLBCL患者亟待新的治疗方案。

已有研究表明,在患复发性或难治性急性淋巴细胞白血病的儿童和青壮年中,抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法tisagenlecleucel(之前称作CTL019)具有较好疗效,并伴随严重但基本上可逆的毒性作用14,15。在数年的临床前及临床开发后研究中14,15,tisagenlecleucel获得美国食品药品管理局批准,用于治疗这类患者16。一项2a期、单中心研究在复发性或难治性DLBCL的成人患者中也观察到了高缓解率:3个月时的缓解率为50%,43%的患者在6个月时完全缓解;截至28.6个月的中位随访期,6个月时完全缓解的患者均未复发17。基于以上研究,我们启动了一项关键2期研究,评估tisagenlecleucel治疗复发性或难治性DLBCL成人患者的安全性和疗效。JULIET研究是在北美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲10个国家的27个研究中心进行的国际性研究,涉及冻存的白细胞分离材料、集中制造和全球供应链。

 

方法


研究设计

我们在复发性或难治性DLBCL患者中应用tisagenlecleucel开展了一项单组、开放标签、多中心、国际性2期研究。患者必须符合以下纳入条件:年龄≥18岁,并且既往接受过至少两线治疗(包括利妥昔单抗和蒽环类药物)。患者在自体移植后复发,或者不适合接受自体移植。我们还纳入了从滤泡性淋巴瘤转化为DLBCL的患者,以及除MYC重排之外同时存在BCL2BCL6或这两种基因重排(即双重或三重打击淋巴瘤)的高级别B细胞淋巴瘤患者。如果患者既往接受过CD19靶向治疗,患原发性纵隔DLBCL,既往接受过异基因移植,或者DLBCL伴有症状性中枢神经系统受累,则被排除。

签署书面知情同意书,所有符合纳入条件的患者接受了白细胞分离术;冻存材料被运输至制造机构等待制造时,患者纳入工作完成。必要时允许给予桥接治疗(bridging therapy)。输注前,患者接受了1个周期的淋巴细胞耗竭性化疗(在tisagenlecleucel输注前1周内白细胞计数≤1,000个细胞/mm3的患者不需要)。为了达到淋巴细胞耗竭的目的,患者可以持续3日每日接受1次氟达拉滨(25 mg/m2)和环磷酰胺(250 mg/m2)治疗或者持续2日每日接受1次苯达莫司汀(90 mg/m2)治疗。

tisagenlecleucel在位于新泽西州的Morris Plains制造机构和位于德国莱比锡的欧盟制造机构(Fraunhofer Institut für Zelltherapie)制造。纳入研究患者集包括完成筛选阶段并且制造机构收到白细胞分离产物的所有患者。全分析集和安全性分析集包括接受了输注的所有患者,包括接受美国制造的tisagenlecleucel治疗的患者(主要队列)和接受欧盟制造的tisagenlecleucel治疗的患者(队列A)。疗效分析集包括在数据截止日期之前接受了≥3个月随访的所有主要队列患者。不论地理位置和参与中心如何,主要队列的所有患者均输注了美国制造冻存的tisagenlecleucel输注。将队列A与主要队列分开进行评估,以确定制造地点对临床结局的影响(分析正在进行中)。

本研究由诺华申办和设计,并在各参与机构获得了机构审查委员会的批准。数据由申办者和作者分析和解读。所有作者均审阅了文稿。作者为数据和分析提供保证,并保证研究遵循了研究方案(研究方案与本文全文可在NEJM.org获取)。投稿前文稿撰写过程中的编辑性协助由诺华资助。

 

终点

主要终点为由独立审查委员会利用卢加诺分类(Lugano classification)判定的最佳总缓解率(即完全或部分缓解患者的总百分比)18。次要终点包括接受了1次输注的所有患者的缓解持续时间、总生存期、安全性和细胞动力学数据;生物标志物评估为探索性分析(见补充附录“方法”部分,补充附录可在NEJM.org获取)。不良事件报告使用《药事管理标准医学术语集》(Medical Dictionary for Regulatory Activities)20.1版和《不良事件通用术语标准》(Common Terminology Criteria for Adverse Events)4.03版。细胞因子释放综合征的分级利用宾夕法尼亚大学分级量表(补充附录表S1)确定,利用研究方案中的流程(补充附录表S2)对这一毒性作用进行治疗19,20

 

统计学分析

本研究计划分别对疗效分析集中的前50例患者和前80例患者进行期中分析和主要分析,以确保在基础缓解率为38%的假设下,有94%的统计学功效拒绝总缓解率≤20%的零假设。计划在期中分析时确定P值;只有期中分析表明不显著时,才在最终分析时确定P值。在0.025的单侧累积显著性水平,采用O'Brien-Fleming类型界值和精确置信区间,通过两次检视Lan-DeMets成组序贯设计进行了这一分析。利用Kaplan-Meier曲线分析生存期分布。

 

结果


患者

在2015年7月至数据截止日期(2017年12月8日),共对238例患者进行了筛选,并纳入了165例患者(图1)。在纳入的患者中,111例(67%)接受了tisagenlecleucel输注:主要队列95例和队列A的16例(图1和补充附录“方法”部分);分析时有4例患者(2%)正在等待输注。患者住院或在门诊接受输注。从纳入至输注的中位时间为54日(90%的患者在纳入后30~92日接受了输注)。从输注至数据截止的中位时间为14个月(范围,0.1~26个月)。纳入患者和接受输注患者的基线特征相似(表1和补充附录表S3);然而,未接受输注患者的体能状态往往比接受输注的患者差,并且较大比例的未接受输注患者患纳入之前最后一种治疗仍难治的DLBCL。

 

图1. 筛选、纳入和治疗

筛选期间有71例患者被排除出研究,其中55例不符合全部临床纳入标准,8例拒绝参与,4例未完成筛选程序,2例出现不良事件,1例死亡,1例的经治医师反对参与。38例纳入研究的患者因其他原因终止参与研究,其中16例在输注前死亡,16例的经治医师反对进一步参与,3例有不良事件,2例决定不再进一步参与,1例违背了方案。终止研究的原因(例如死亡、医师决定和患者决定)主要与研究者报告的疾病进展相关。全分析集和安全性分析集包括接受了输注的所有患者,包括接受在美国制备的tisagenlecleucel治疗的患者(主要队列)和接受欧盟制造的tisagenlecleucel治疗的患者(队列A)。

 

表1. 全分析集患者的基线人口统计学和临床特征*

* 全分析集包括所有接受tisagenlecleucel治疗的患者。由于舍入,百分比总计可能不是100。

† 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分范围为0~5分,较高评分表示较严重失能。

‡ 根据改良Ann Arbor分期系统确定了疾病分期,较高分期表示癌症在体内扩散较广21

§ 共有38例患者由于少于40%的MYC免疫组织化学染色而无免疫组织化学评估结果,3例患者的双重或三重打击(除MYC重排之外同时有BCL2BCL6或这两种基因重排)数据缺失。

¶ 患者接受了包含利妥昔单抗和蒽环类药物的治疗,如果符合条件,在弥漫性大B细胞淋巴瘤转化之前接受了造血干细胞移植。表中列出的治疗线数是转化之后给予的治疗线数。

‖ 上一种治疗后的复发表明上一线治疗后部分或完全缓解,之后又在纳入本研究前发生淋巴瘤进展。

** 难治性疾病表明在纳入本研究之前,对上一种治疗的最佳应答是疾病进展或疾病稳定,或者应答状况未知。

 

输注前,92%的患者接受了桥接治疗,包括利妥昔单抗(54%)、吉西他滨(40%)、依托泊苷(26%)、地塞米松(25%)、顺铂(19%)和阿糖胞苷(19%)以及伊布替尼(9%)和来那度胺(7%)等较新药物的联合治疗。共有103例患者(93%)接受了淋巴细胞耗竭性化疗(73%接受了氟达拉滨-环磷酰胺联合治疗,20%接受了苯达莫司汀治疗)。所有111例患者均接受了tisagenlecleucel单次输注(中位剂量,3.0×108 CAR阳性存活T细胞;范围,0.1×108~6.0×108)(补充附录表S4)。

 

疗效

在期中分析中拒绝了关于主要终点(即最佳总缓解率≤20%)的零假设(P<0.001)22,23。疗效分析集中有93例患者接受了≥3个月随访或在3个月之前终止参与研究,其最佳总缓解率为52%(95% CI,41%~62%):40%的患者完全缓解,12%部分缓解(补充附录表S5)。3个月时,总缓解率和完全缓解率分别为38%和32%,6个月时分别为33%和29%。缓解情况的当地评估结果和集中评估结果具有高度一致性(85%)。在不同类型的淋巴细胞耗竭性治疗之间,缓解率无明显差异(补充附录表S6),单变量分析表明,在主要人口统计学和预后亚组(包括根据对既往治疗的应答情况确定的亚组)之间存在同质、一致的疗效(图2和补充附录图S1)。

 

图2. 各亚组的最佳总缓解率

最佳总缓解率为完全或部分缓解患者的总百分比。垂直虚线表示20%的最佳总缓解率(零假设为最佳总缓解率≤20%)。IPI表示国际预后指数;IPI评分小于2分(即少于两个危险因素)表示5年内的死亡风险低,评分为2分表示低-中风险,评分为3分表示高-中风险,评分为4或5分表示高风险。

 

在完全缓解的37例患者中,输注后1个月时病情稳定(4例患者)或部分缓解(12例患者)的16例患者于中位2个月(范围,1~17个月)内改善至完全缓解。54%的患者(24例中的13例)从部分缓解转为完全缓解,包括在初次缓解后15~17个月时通过正电子发射断层扫描证实完全缓解的2例患者。在第3个月时处于缓解期的35例患者中,估计第12个月时仍然处于缓解期的概率为81%(95% CI,63%~91%)。在包括全部165例纳入患者(包括在tisagenlecleucel输注前终止参与的患者[大部分是由于疾病进展和死亡])的意向治疗分析中,总缓解率为34%(95% CI,27%~42%)。

中位缓解持续时间尚未达到(95% CI,10个月至未达到);然而,在缓解后12个月时,预计79%(95% CI,60%~89%)的完全缓解患者和65%(95% CI,49%~78%)的总缓解患者将仍然未复发(图3A和补充附录图S1A)。输注后观察到了长达18.4个月的持久缓解。无任何患者在缓解的情况下接受下一步移植。未缓解的6例患者接受了下一步造血干细胞移植(5例接受了异基因移植,1例接受了自体移植,并随后接受了异基因移植)。

 

图3. 缓解持续时间、无进展生存期和总生存期

图A显示主要队列中完全或部分缓解的48例患者的缓解持续时间(从第一次记录到疾病缓解[完全缓解或部分缓解]的日期至第一次记录到进展或因弥漫性大B细胞淋巴瘤死亡的日期)。对数据截止时尚未发生事件的26例患者进行数据删失,缓解持续时间在181日和527日之间。将7例其他患者的数据删失,5例由于患者接受了研究者认为必需的新的抗肿瘤治疗(由于当地判定的疾病进展[3例患者]、疾病稳定[1]或部分缓解[1]),1例由于撤销同意,1例由于无法再进行适当的影像学评估。图B显示接受输注的所有111例患者的无进展生存期(从tisagenlecleucel输注日期至疾病进展或任何原因死亡的日期)。图C显示根据第3个月时的缓解状态绘制的缓解患者的无进展生存期。图D显示全分析集中111例患者(灰线)和完全缓解患者(蓝线)的总生存期(从tisagenlecleucel输注日期至任何原因死亡的日期)。

 

完全缓解的患者未达到中位无进展生存期(图3B);在3个月时完全缓解或部分缓解的患者中,12个月时的估计无进展生存率为83%(图3C)。接受输注患者的中位总生存期为12个月(95% CI,7个月至未达到)(图3D和补充附录图S1B)。在全部患者和完全缓解的患者中,12个月时的估计生存率分别为49%(95% CI,39%~59%)和90%(95% CI,74%~96%)。在包括全部165例纳入研究患者的意向治疗分析中,从纳入研究开始计算的中位总生存期为8.3个月(95% CI,5.8~11.7个月),12个月时的估计生存率为40%(95% CI,32%~49%)(补充附录图S2)。

 

tisagenlecleucel扩增和持续

在缓解患者和未缓解患者中观察到了类似的tisagenlecleucel平均体内扩增和浓度-时间特性(用转基因水平、至最大转基因水平的中位时间和从第0日至第28日的浓度-时间曲线下平均面积[AUC0~28d]测量)(补充附录表S7)。因此,未观察到药物暴露对临床结局有明显影响。在持久缓解的患者中,输注后观察到CAR转基因水平持续长达2年(补充附录图S3)。剂量和最大体内扩增无明显相关性,在多种剂量均观察到临床缓解24

 

安全性

最常见的任何级别不良事件包括细胞因子释放综合征(58%)、贫血(48%)、发热(35%)、中性粒细胞计数减少(34%)、血小板计数减少(33%)、白细胞计数减少(33%)和腹泻(32%)(补充附录表S8)。输注后8周内发生的特别关注的3级或4级不良事件(表2)包括细胞因子释放综合征(22%的患者,根据宾夕法尼亚大学分级量表19)、截至第28日未缓解的血细胞减少(32%)(有关不同类型的长期血细胞减少的信息,见补充附录表S9)、感染(20%)、神经系统事件(12%)和中性粒细胞减少性发热(15%)。

 

表2. tisagenlecleucel的总体安全性*

* NA表示不适用。

† 事件为≥2例患者报告的事件(不考虑事件与研究药物的关系)。

‡ 利用宾夕法尼亚大学分级量表19对细胞因子释放综合征进行分级,通过方案规定的流程对其进行治疗。

§ 截至第28日未缓解的血细胞减少定义为在输注后4周内开始的血细胞减少。输注后8周之后发生的长期血细胞减少在输注后8周之后开始。

¶ 患者发生的神经系统事件(在输注后任何时间,任何级别的神经系统事件的百分比)包括意识错乱(9%)、脑病(6%)、震颤(5%)、吞咽困难(4%)、失语(3%)、谵妄(3%)、注意力障碍(3%)、精神状态变化(3%)、精神激动(2%)、运动障碍(2%)、惊厥发作(2%)、嗜睡(2%)、认知障碍(1%)、构音障碍(1%)、易激惹(1%)、昏睡(1%)、意识丧失(1%)、记忆力损害(1%)、代谢性脑病(1%)、语言障碍(1%)、木僵(1%)和反常思维(1%)。

 

从输注至出现细胞因子释放综合征症状的中位时间为3日(除1例患者之外的所有患者均在9日内出现症状),中位持续时间为7日(范围,2~30日)。至发生3或4级细胞因子释放综合征的中位时间为4日(范围,2~8日);截至数据截止日期,97%的病例缓解。总体上,14%的患者接受了托珠单抗(tocilizumab)治疗,10%接受了托珠单抗和糖皮质激素治疗。无任何患者接受超过2剂托珠单抗治疗(5%接受了1剂,9%接受了2剂)。细胞因子释放综合征患者接受了支持性治疗,包括吸氧(24%)、气管插管(7%)、大剂量血管加压药19(6%)和透析(5%);24%被收入重症监护治疗病房。6%的患者发生了感染合并细胞因子释放综合征。

在输注后8周内,21%的患者出现了任何级别的神经系统事件;至事件发生的中位时间为6日(范围,1~17日),中位持续时间为14日。在输注后≤8周,20%的患者出现了头痛(未被分类为神经系统疾病)。共有13例患者(12%)出现了3或4级事件,截至数据截止日期,通过按照当地指南给予的支持性治疗(例如糖皮质激素),其中大部分事件缓解。9例有3或4级神经系统事件的患者合并细胞因子释放综合征。未观察到致死性脑水肿。

输注tisagenlecleucel之前仅1例患者输注的外周血CD19+ B细胞计数正常(正常范围,80/mm3~616/mm3);大部分人的CD19+ B细胞计数低于定量下限(0.2/mm3)(补充附录表S10)。输注后,6例持续完全缓解患者的CD19+ B细胞计数恢复至正常范围(5例患者在输注后>6个月时,1例患者在第3个月时)。根据当地研究者的意见,静脉给予患者免疫球蛋白;30%接受tisagenlecleucel输注的患者在输注后接受了免疫球蛋白静脉给药。

3例患者在输注后30日内死亡,均死于淋巴瘤进展。研究者未将任何输注后患者死亡归因于tisagenlecleucel。

 

生物标志物

本研究对输注前的肿瘤组织进行了定量免疫荧光分析,以测定CD19表达,CD3、PD-1和PD-L1,以及CD3、TIM3和LAG3。在tisagenlecleucel输注前1个月至1年时(82例患者中的60例)或超过1年时(82例患者中的22例)获取了样本(补充附录表S11)。在肿瘤样本有明确CD19表达(最佳总缓解率,49%;95% CI,34%~64%)和CD19表达较低或阴性(最佳总缓解率,50%;95% CI,29%~71%)的患者中均观察到了对tisagenlecleucel的应答(补充附录图S4A和表S12)。

我们发现,在最佳总缓解率组之间,在基线时的中位或平均PD-1-PD-L1交互作用评分(见补充附录“方法”部分)或表达免疫检查点相关蛋白的细胞百分比(PD-L1、PD-1、LAG3或TIM3阳性细胞的总百分比以及表达PD-1、LAG3或TIM3的CD3 T细胞总百分比)方面无明显差异(补充附录图S4B~图S4E,文中未给出数据)。然而,PD-1-PD-L1交互作用评分最高的5例患者对tisagenlecleucel无应答(4例患者)或者第3个月前复发(1例患者)。同样,LAG3+ T细胞百分比(占全部T细胞的百分比)最高的11例患者对tisagenlecleucel无应答(7例患者)或者在3~6个月内复发(4例患者,2例在完全缓解后,2例在部分缓解后)(见补充附录“方法”部分和表S13)。在PD-1+ T细胞或TIM3+ T细胞百分比(占全部T细胞的百分比)最高的患者中,未观察到明确无应答或早期复发。

 

讨论


本研究表明,在既往接受过高强度治疗的复发性或难治性DLBCL成人患者中,tisagenlecleucel疗法的缓解率高,缓解持续时间长。主要终点的结果显著,最佳总缓解率为52%23。1个月时疾病稳定的4例患者和部分缓解的12例患者于中位2个月的时间内改善至完全缓解。3个月时,完全缓解率和部分缓解率分别为32%和5%,并且缓解持续至6个月,这提示3个月时的缓解通常是持久的。双重打击淋巴瘤患者的缓解率为50%,完全缓解率为25%。结果显示tisagenlecleucel可长期持续长达2年。缓解患者的CAR转基因水平持续时间比未缓解患者长;然而,无证据表明存在剂量-反应或暴露-反应(暴露用AUC0~28d或峰值细胞扩增测量)关系。回顾性SCHOLAR-1研究表明,采用标准治疗时,综合完全缓解率为7%,中位总生存期为6.2个月5。因此,我们的研究结果提示,tisagenlecleucel有可能改善复发性或难治性DLBCL患者的结局。

尽管58%的患者出现细胞因子释放综合征,但仅22%的患者出现了3或4级事件(根据治疗细胞因子释放症状或血流动力学并发症[或两者]的治疗干预措施确定,细胞因子释放是采用宾夕法尼亚大学分级量表19进行评估),并且大部分病例对托珠单抗有应答。本研究监测患者发热(细胞因子释放综合征的首发症状)情况,并确保采用方案规定的流程20,由经过适当培训的研究中心人员对细胞因子释放综合征进行治疗20,因此这一严重毒性作用得到控制,未发生致死性事件。无任何患者死亡可归因于由于tisagenlecleucel、细胞因子释放综合征或脑水肿。

输注前,由于既往利妥昔单抗治疗,大多数患者的B细胞耗竭。在输注前利妥昔单抗水平可测的患者中,大部分的B细胞计数低于定量限(0.2/mm3)(补充附录表S10)。利妥昔单抗导致83%淋巴瘤患者的循环和组织B细胞耗竭长达9个月25。整个研究期间,在方案规定的时间点监测了免疫球蛋白水平。进入本研究前大部分患者(96%)有利妥昔单抗治疗史,正如预期,在输注前,IgG、IgA和IgM水平降低的发生率分别为74%、49%和63%。本研究未对免疫球蛋白水平相关感染进行分析。虽然据报告tisagenlecleucel可导致儿科急性淋巴细胞白血病患者发生持续B细胞耗竭17,26,27,但据报告在随访期较长的成人淋巴瘤患者中,随着时间推移,tisagenlecleucel治疗后完全缓解的患者会发生B细胞持续再次出现和免疫球蛋白水平改善17。我们需要通过进一步随访来评估本研究中成人患者的B细胞和免疫球蛋白恢复情况。

我们的研究设计反映了CAR T细胞疗法候选患者的真实世界情况。白细胞分离术结合材料冻存以及桥接治疗能够灵活地计划和保持对疾病的控制;采用集中制造和全球供应链能够将tisagenlecleucel分配给全球患者。

共有30%的纳入患者在未接受输注的情况下终止参与研究,大部分是由于疾病进展和死亡;7%的纳入患者由于制造失败(主要由于细胞生长少)而未接受输注。在输注前终止参与研究主要是由于本研究开始时的制造能力有限,这是一个运筹方面的可逆因素。

ZUMA-1研究(一项关键性、单组、2期研究)在复发性或难治性DLBCL患者中,将KTE-C19(一种具有CD28共刺激域的抗CD19 CAR T细胞药物)作为住院疗法进行了评估28。该研究对随访至少3个月的51例DLBCL患者队列进行了一项期中分析,缓解率为76%,92%的缓解发生在第1个月内,第3个月时的完全缓解率为33% 29。在主要分析(包括77例患者)中,6个月时的完全缓解率为31%,部分缓解率为5% 30。93%的患者发生了细胞因子释放综合征(根据Lee分级量表,13%的患者≥3级)28,31。4例患者在死亡时有持续的细胞因子释放综合征事件28。64%的患者出现了神经系统毒性作用(28%的患者≥3级)。CAR T细胞扩增与疾病缓解显著相关28。虽然患者人群、研究设计和CAR构造方面的差异妨碍了研究之间的直接比较,但该研究的结果与我们研究的结果共同表明,CD19定向T细胞疗法的持久缓解率高,并且具有严重的(但略有差异的)安全性问题。

在一些未缓解的患者中,理论上,输注前CD19低表达或阴性表达可能是tisagenlecleucel失败的原因之一。本研究对输注前活检时的相对CD19表达进行了探索性分析,结果显示在有CD19表达的亚组和CD19低表达或阴性表达的亚组之间,缓解率相似,并且在所有CD19表达水平均观察到了缓解;这些研究结果提示,在免疫组织化学水平,CD19低表达或未检出表达可能足以使tisagenlecleucel治疗有效(补充附录图S4A)。

探索性生物标志物分析表明,关于肿瘤或肿瘤微环境内的细胞在输注前的抑制性免疫检查点蛋白质表达情况,在最佳总体缓解组或随时间推移应答情况改善的患者中和在输注最终淋巴瘤进展的患者中,结果无差异。然而,PD-1-PD-L1交互作用评分最高的少数患者和LAG3+ T细胞比例高(占全部T细胞的百分比)的亚组对tisagenlecleucel无应答,或者虽然缓解,但在缓解后3~6个月内疾病快速进展。应当强调的是,这些是初步观察结果,需要进一步研究。

使用tisagenlecleucel治疗观察到的高而持久的缓解率很有前景。然而,请注意,本研究的随访时间较短,远期毒性作用的可能性需要进一步分析。不良反应(例如细胞因子释放综合征)有可能带来严重后果,甚至危及生命;然而,大部分患者可以通过支持性措施和细胞因子阻断疗法进行治疗。对于不适合接受大剂量治疗和造血干细胞移植的复发性或难治性DLBCL患者,或者上述治疗不成功的患者,治疗选择很少。对于这些患者,tisagenlecleucel似乎带来希望,但需要在大样本的长期随访研究中得到证实。

    Supported by Novartis. Editorial assistance with an earlier version of the manuscript was provided by ArticulateScience and paid for by Novartis.

    Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

    Drs. Salles and Maziarz contributed equally to this article.

    This article was published on December 1, 2018, at NEJM.org.

    We thank the patients enrolled in this study and their families, Feng Tai (a former employee of Novartis) for his assistance with the statistical analysis, Dan Zheng (a former employee of Novartis) for the analysis of the biomarker data, Thai Tran and Naveen Dakappagari (Navigate BioPharma Services) for the analysis of the tumor biopsies, and Nicole Hjortland and John Togneri (ArticulateScience) for editorial assistance with an earlier version of the manuscript.

 

译者:时境迁,职业翻译

校对:侯海燕,NEJM医学前沿

医学专业校对:程彦磊,武汉大学人民医院肿瘤科


作者信息

Stephen J. Schuster, M.D., Michael R. Bishop, M.D., Constantine S. Tam, M.D., Edmund K. Waller, M.D., Ph.D., Peter Borchmann, M.D., Joseph P. McGuirk, D.O., Ulrich Jäger, M.D., Samantha Jaglowski, M.D., Charalambos Andreadis, M.D., Jason R. Westin, M.D., Isabelle Fleury, M.D., Veronika Bachanova, M.D., Ph.D., S. Ronan Foley, M.D., P. Joy Ho, M.B., B.S., D.Phil., Stephan Mielke, M.D., John M. Magenau, M.D., Harald Holte, M.D., Ph.D., Serafino Pantano, Ph.D., Lida B. Pacaud, M.D., Rakesh Awasthi, Ph.D., Jufen Chu, Ph.D., Özlem Anak, M.D., Gilles Salles, M.D., Ph.D., and Richard T. Maziarz, M.D. for the JULIET Investigators*
From the Lymphoma Program, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia (S.J.S.); the Hematopoietic Cellular Therapy Program, University of Chicago Medicine, Chicago (M.R.B.); Peter MacCallum Cancer Centre, St. Vincent’s Hospital and University of Melbourne, Melbourne, VIC (C.S.T.), and the Royal Prince Alfred Hospital and Department of Medicine, University of Sydney, Sydney (P.J.H.) — both in Australia; Winship Cancer Institute of Emory University, Bone Marrow and Stem Cell Transplant Center, Atlanta (E.K.W.); the Department of Hematology and Oncology, University Hospital of Cologne, Cologne (P.B.), and the Würzburg University Medical Center, Center for Allogeneic Stem Cell Transplantation, Würzburg (S.M.) — both in Germany; the Division of Hematologic Malignancies and Cellular Therapeutics, University of Kansas Cancer Center, Kansas City (J.P.M.); the Department of Medicine I, Division of Hematology and Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna (U.J.); James Cancer Hospital and Solove Research Institute, Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus (S.J.); the Department of Hematology and Blood and Marrow Transplant, University of California, San Francisco, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco (C.A.); the Department of Lymphoma and Myeloma, Division of Cancer Medicine, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston (J.R.W.); Maisonneuve-Rosemont Hospital, University of Montreal, Montreal (I.F.), and the Juravinski Hospital and Cancer Centre, McMaster University, Hamilton, ON (S.R.F.) — both in Canada; the Division of Hematology, Oncology, and Transplantation, University of Minnesota, Minneapolis (V.B.); Karolinska Institutet and University Hospital, Department of Laboratory Medicine/Department of Cell Therapy and Allogeneic Stem Cell Transplantation, Stockholm (S.M.); University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor (J.M.M.); the Department of Oncology, Oslo University Hospital, Oslo (H.H.); Novartis Pharma, Basel, Switzerland (S.P., O.A.); Novartis Pharmaceuticals (L.B.P., J.C.) and Novartis Institutes for BioMedical Research (R.A.), East Hanover, NJ; the Department of Hematology, Hospices Civils de Lyon, Université de Lyon, Lyon, France (G.S.); and the Center for Hematologic Malignancies, Oregon Health and Science University Knight Cancer Institute, Portland (R.T.M.). Address reprint requests to Dr. Schuster at the Perelman Center for Advanced Medicine, University of Pennsylvania, 3400 Civic Center Blvd., Philadelphia, PA 19104, or at stephen.schuster@uphs.upenn.edu. *A complete list of the JULIET investigators is provided in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.

 

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